Митохондриялық ақуыздың жауабы ашылмаған - Mitochondrial unfolded protein response - Wikipedia

The митохондриялық ақуыздың жауабы (UPRmt) Бұл жасушалық стресс реакциясы байланысты митохондрия. UPRmt нәтижелері ашылды немесе сыйымдылығынан тыс митохондриядағы қатпарлы белоктар шаперон ақуыздары оларды өңдеу үшін.[1] UPRmt болуы мүмкін митохондриялық матрица немесе митохондриялық ішкі мембрана.[1] UPR-даmt, митохондрия да болады реттеу шаперон ақуыздары немесе шақырады протеаздар дұрыс жиналмайтын ақуыздардың деградациясы.[1] UPRmt себептерін тудырады сиртуин SIRT3 қосу үшін антиоксидантты ферменттер және митофагия.[2]

Митохондриялық электронды тасымалдау тізбегі созылатын мутациялар өмірдің ұзақтығы туралы Caenorhabditis elegans (нематода құрттар) сонымен қатар UPR-ді белсендіредіmt.[3] UPR-ді қосуmt көбейту жолымен нематодты құрттарда NAD + қосымшасы арқылы никотинамид немесе никотинамид рибосид өмірді ұзартатыны көрсетілген.[4] Тышқандардағы никотинамид рибосидінің қосындысы ЖЖЖ-ны белсендіретіні дәлелдендіmt.[5]

Жасушалық ақуыз реакциясы

Жасушалық ақуыздардың көп бөлігі цитозолға молекулалық шаперондардың көмегімен аударылып, бүктеледі. Цитозольде жұмыс жасау үшін ақуыздарды бүктеу керек сияқты, органеллалардағы ақуыздар да сол сияқты эндоплазмалық тор (ER) және митохондрия сонымен қатар жұмыс жасау үшін бүктелуі керек. Демек, жасушалық стрессті анықтауға (қатпарланған / ашылмаған ақуыздардың жиналуына әкелетін), сигналды ядроға жеткізуге және ақуыз гомеостазының қалпына келуіне бағытталған арнайы жасушалық механизмдер бар (протеостаз ). Цитозолда жылу соққысының реакциясы (HSR) жылу соққысының 1 факторы (HSF1) арқылы жайылмаған ақуыздарды басқарады. HSF-1 бұл тітіркендіргіш цитозолды ақуыздардың көбеюі кезінде тримерленіп, ядроға еніп, жылу шокы протеиндерін (HSPs) жоғарылату үшін протеиннің қатпарлануын қамтамасыз етеді. шаперондар.[6]

ER және митохондрия сияқты органеллаларда жауаптар біршама күрделі. UPR механизмдерінің екеуі де тұжырымдамалық жағынан ұқсас, өйткені олар қатпарланған / жайылмаған ақуыздардың жинақталуымен белсендіріледі және ақуыздарды өңдеу және гомеостазды қалпына келтіру үшін молекулалық шаперондар мен протеазалардың трансляциялық реттелуін тудырады.[7] Атауларына қарамастан, екі жолда реакцияларды реттейтін ерекше инициаторлар мен сигнал беру механизмдері бар. ER UPR әр түрлі жасушалық стресстермен индукцияланады, олар ақуыздың бүктелуіне немесе ER шығуын тежейді. ER GRP78 ішінде ER люмені шапероны ER менбребе ақуыздарымен байланысады. Бүктелмеген ақуыздар жинақталған кезде, ол мембранаға дейін диссоциацияланып, ақуыздың бүктелуіне көмектеседі. GRP78 диссоциациясы UPR-ді тудырадыER ақуыз гомеостазын үш жол арқылы қалпына келтіреді (IRE1, PERK және.) ATF6 ).[8] UPRER ақуызды селективті әлсірету арқылы аудару, ақуыздың бүктелетін шаперондарын қалыпқа келтіру және протеостазды ER-мен байланысты ақуыздың деградациясы арқылы бұзылған протеостазды қалпына келтіреді (ERAD ). UPR-ді ұзақ уақытқа қосуER нәтижесінде болуы мүмкін апоптоз.[6]

UPRmt арқылы жүреді bZIP ATFS-1 транскрипция коэффициенті (дюйм) C. elegans; ATF5 сүтқоректілерде). AFTS-1 әдетте митохондрияға әкелінеді, онда ол LON протеазасы арқылы ыдырайды. Митохондриялық дисфункция бұл процесті тежейді және ATFS-1-дің цитозольде жиналып, ядроға транскрипция факторы ретінде қызмет ете алатын жеріне енуіне мүмкіндік береді. Бұл реакциялар протеостазды шаперондар мен протеаздарды қалыпқа келтіру, оттегінің реактивті түрлерін (ROS) детоксикациялау және митохондриялық импорттау құралдарын көбейту арқылы қалпына келтіреді.[9][6]

Молекулалық

Сүтқоректілерде ЖЖЖmt көбінесе митохондриялық матрицаға транслокациядан кейін дұрыс қатпайтын, кесілген, дисфункционалды митохондриялық ферментпен (OTCΔ) трансфекцияны қолдану арқылы зерттелген.[10] Осы тәсілді қолдана отырып, сүтқоректілердің UPR бірнеше компоненттеріmt митохондриялық шаперон жылу соққысы ақуызы 60 (Hsp60), митохондриялық казеолитикалық пептидаза ClpP, транскрипция коэффициенті және c-Jun N-терминалды киназа (JNK) киназалары және интерферон индукциясы бар, екі тізбекті РНҚ-активтендірілгені анықталды. ақуыз киназасы (Pkr).[10][11][12]

Стресспен байланысты тиісті аттандырылған транскрипция коэффициенті (ATFS-1) UPR үшін қажетті негізгі транскрипция факторларының бірі болып табыладыmt құрттардағы белсенділік. ATFS-1 ядролық оқшаулау жүйесіне ие, оны ядроға импорттауға мүмкіндік береді, сондай-ақ митохондрияға импорттауға мүмкіндік беретін N-терминалды митохондриялық мақсаттау тізбегі (MTS) бар.[9] Салауатты жасушаларда ATFS-1 митонходрий матрицасына бағытталған, ол Lon протеазасы арқылы ыдырайды. МТФС-1-дегі МТС-ны Митофатес болжайды[13] митохондриялық дисфункцияға сезімтал болуға мүмкіндік беретін көптеген МТС-тарға қарағанда айтарлықтай әлсіз.[14] Митохондриялық стресстен кейін ATFS-1 митохондриялық импорт тиімділігі төмендейді, нәтижесінде ATFS-1 цитоплазмалық жинақталады. Кейіннен ATFS-1 ядролық көлік сигналы арқылы ядроға енеді. Ядрода ATFS-1 кең транскрипциялық реттеуге ие, өйткені ол: ядрода да, митохондрияда да OXPHOS генінің экспрессиясын әлсіретеді, митохондриялық протеостазды қалпына келтіру, ROS детоксикациясын жоғарылату және митохондриялық импорттық машинаны көбейту үшін шаперондар мен протеазаларды қалыпқа келтіреді.[7][9]

Қатерлі ісікке қатысты

Соңғы зерттеулер UPR-ге қатысты болдыmt жасушалардың рак клеткаларына айналуында. Зерттеушілер анықтады SIRT3 UPR осіmt метастатикалық және метастатикалық емес сүт безі қатерлі ісігін ажырату үшін маркер ретінде.[15] Көптеген қатерлі ісіктер тотығу фосфорлануына тәуелді емес энергия өндіруден аэробты гликолизге тәуелді энергия өндірісіне метаболикалық ауысуды көрсетеді. Варбург әсері, зерттеушілер рак клеткалары UPR-ге сүйенеді деп болжайдыmt митохондриялық тұтастықты сақтау үшін.[16] Сонымен қатар, көптеген зерттеулер UPR тежелуін көрсеттіmt, нақты ATF5, адам мен егеуқұйрықтардың қатерлі ісік жасушаларын емес, жасушаларын өлтіреді.[16][17][18]

Ішектің қабыну ауруымен байланысы

Ішектің қабыну аурулары (Крон ауруы және жаралы колит) ішек эпителийіндегі митохондриялық дисфункциямен байланысты болды.[12] Ішектің қабынуының тінтуір модельдерінде және ЖІА науқастарында ЖЖЖ белгілеріmt -активация көрсетілді.[12][19] Атап айтқанда, митохондриялық дисфункция және UPRmt -активация ішектің тамырларымен және Панет жасушасының (дис-) қызметімен байланысты.[19][20]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c Pellegrino MW, Nargund AM, Haynes CM (ақпан 2013). «Митохондриялық жайылмаған ақуызға жауап беру». Biochimica et Biofhysica Acta (BBA) - молекулалық жасушаларды зерттеу. 1833 (2): 410–6. дои:10.1016 / j.bbamcr.2012.02.019. PMC  3393825. PMID  22445420.
  2. ^ Папа L, Жермен Д (ақпан 2014). «SirT3 митохондриялық бүктелмеген ақуыз реакциясын реттейді». Молекулалық және жасушалық биология. 34 (4): 699–710. дои:10.1128 / MCB.01337-13. PMC  3911493. PMID  24324009.
  3. ^ Durieux J, Wolff S, Dillin A (қаңтар 2011). «Электрондық тізбектегі ұзақ өмір сүрудің автономды емес сипаты» (PDF). Ұяшық. 144 (1): 79–91. дои:10.1016 / j.cell.2010.12.016. PMC  3753670. PMID  21215371.
  4. ^ Mouchiroud L, Houtkooper RH, Moullan N, Katsyuba E, Ryu D, Cantó C және т.б. (Шілде 2013). «NAD (+) / Sirtuin жолы митохондриялық UPR және FOXO сигнализациясын қосу арқылы ұзақ өмір сүруді өзгертеді» (PDF). Ұяшық. 154 (2): 430–41. дои:10.1016 / j.cell.2013.06.016. PMC  3062502. PMID  23870130.
  5. ^ Чжан Х, Рю Д, Ву Ю, Гариани К, Ванг Х, Луан П және т.б. (Маусым 2016). «NAD⁺ репликациясы митохондрия мен дің жасушаларының жұмысын жақсартады және тышқандарда өмір сүру ұзақтығын арттырады». Ғылым. 352 (6292): 1436–43. Бибкод:2016Sci ... 352.1436Z. дои:10.1126 / science.aaf2693. PMID  27127236.
  6. ^ а б c Jovaisaite V, Mouchiroud L, Auwerx J (қаңтар 2014). «Митохондриялық бүктелмеген ақуыз реакциясы, денсаулық пен ауруға әсер ететін стресстік реакцияның сақталған жолы». Эксперименттік биология журналы. 217 (Pt 1): 137-43. дои:10.1242 / jeb.090738. PMC  3867496. PMID  24353213.
  7. ^ а б Куреши М.А., Хейнс CM, Pellegrino MW (тамыз 2017). «Митохондриялық жайылмаған ақуыз реакциясы: электр станциясынан сигнал беру». Биологиялық химия журналы. 292 (33): 13500–13506. дои:10.1074 / jbc.R117.791061. PMC  5566509. PMID  28687630.
  8. ^ Уолтер П, Рон Д (қараша 2011). «Ақуыздың ашылмаған жауабы: стресс жолынан гомеостатикалық реттелуге дейін». Ғылым. 334 (6059): 1081–6. Бибкод:2011Sci ... 334.1081W. дои:10.1126 / ғылым.1209038. PMID  22116877. S2CID  691563.
  9. ^ а б c Шпилка Т, Хейнс CM (ақпан 2018). «Митохондриялық UPR: механизмдер, физиологиялық функциялар және қартаюдың салдары». Табиғи шолулар. Молекулалық жасуша биологиясы. 19 (2): 109–120. дои:10.1038 / nrm.2017.110. PMID  29165426. S2CID  20063954.
  10. ^ а б Aldridge JE, Horibe T, Hoogenraad NJ (қыркүйек 2007). «Митохондриялық бүктелмеген протеин реакциясы (mtUPR) және туыстық промотор элементтерімен белсендірілген гендердің ашылуы». PLOS ONE. 2 (9): e874. дои:10.1371 / journal.pone.0000874. PMC  1964532. PMID  17849004.
  11. ^ Horibe T, Hoogenraad NJ (қыркүйек 2007). «Чоп генінің құрамында митохондриялық бүктелмеген ақуыз реакциясын оң реттейтін элемент бар». PLOS ONE. 2 (9): e835. дои:10.1371 / journal.pone.0000835. PMC  1950685. PMID  17848986.
  12. ^ а б c Rath E, Berger E, Messlik A, Nunes T, Liu B, Kim SC және т.б. (Қыркүйек 2012). «DsRNA-активтендірілген протеин киназасын индукциялау митохондриялық ақуыздың реакциясын ішек қабынуының патогенезімен байланыстырады». Ішек. 61 (9): 1269–1278. дои:10.1136 / gutjnl-2011-300767. PMC  4514769. PMID  21997551.
  13. ^ Фукасава Ю, Цуджи Дж, Фу СК, Томии К, Хортон П, Имай К (сәуір 2015). «MitoFates: митохондриялық бағытталғандық тізбегі мен олардың бөліну орындарының болжамын жақсарту». Молекулалық және жасушалық протеомика. 14 (4): 1113–26. дои:10.1074 / mcp.M114.043083. PMC  4390256. PMID  25670805.
  14. ^ Мелбер А, Хейнс СМ (наурыз 2018). «mt реттеу және шығу: митохондриялық-ядролық коммуникация арқылы стресс реакциясы». Жасушаларды зерттеу. 28 (3): 281–295. дои:10.1038 / cr.2018.16. PMC  5835775. PMID  29424373.
  15. ^ Kenny TC, Manfredi G, Germain D (2017-07-26). «Митохондриялық протеиннің қатерлі ісігі онкогенді емес тәуелділік ретінде, қатерлі ісік кезінде және одан тыс айналу кезінде стресске бейімделуді қолдайды». Онкологиядағы шекаралар. 7: 159. дои:10.3389 / fonc.2017.00159. PMC  5526845. PMID  28798902.
  16. ^ а б Дэн П, Хейнс CM (желтоқсан 2017). «Қатерлі ісік кезіндегі митохондриялық дисфункция: ATF5 және митохондриялық UPR потенциалды рөлдері». Қатерлі ісік биологиясы бойынша семинарлар. 47: 43–49. дои:10.1016 / j.semcancer.2017.05.002. PMC  5681445. PMID  28499833.
  17. ^ Ху М, Ван Б, Цянь Д, Ли Л, Чжан Л, Сонг Х, Лю DX (қазан 2012). «ATF5 функциясының араласуы адамның ұйқы безі қатерлі ісігі жасушаларының паклитакселден туындаған апоптозға сезімталдығын күшейтеді». Қатерлі ісікке қарсы зерттеулер. 32 (10): 4385–94. PMID  23060563.
  18. ^ Angelastro JM, Canoll PD, Kuo J, Weicker M, Costa A, Bruce JN, Greene LA (ақпан 2006). «Глиобластома жасушаларын ATF5 белсенділігіне немесе экспрессиясына араласу арқылы селективті жою». Онкоген. 25 (6): 907–16. дои:10.1038 / sj.onc.1209116. PMID  16170340.
  19. ^ а б Khaloian S, Rath E, Hammoudi N, Gleisinger E, Blutke A, Giesbertz P және т.б. (Ақпан 2020). «Митохондриялық бұзылулар ішектің өзек жасушаларының дисфункционалды Панет жасушаларына көшуін тудырады, бұл Крон ауруы қайталануын болжайды». Ішек. 69 (11): 1939–1951. дои:10.1136 / gutjnl-2019-319514. PMC  7569388. PMID  32111634.
  20. ^ Бергер Е, Рат Е, Юань Д, Уольдшмитт Н, Халоиан С, Альггауэр М және т.б. (Қазан 2016). «Митохондриялық функция ішек эпителийінің өсуін және көбеюін бақылайды». Табиғат байланысы. 7 (1): 13171. дои:10.1038 / ncomms13171. PMC  5080445. PMID  27786175.