SorCS2 - SorCS2

SORCS2
Қол жетімді құрылымдар
PDBОртологиялық іздеу: PDBe RCSB
Идентификаторлар
Бүркеншік аттарSORCS2, құрамында рецепторы 2 бар сортилинге қатысты VPS10 домені
Сыртқы жеке куәліктерOMIM: 606284 MGI: 1932289 HomoloGene: 56899 Ген-карталар: SORCS2
Геннің орналасуы (адам)
4-хромосома (адам)
Хр.4-хромосома (адам)[1]
4-хромосома (адам)
SORCS2 үшін геномдық орналасу
SORCS2 үшін геномдық орналасу
Топ4p16.1Бастау7,192,538 bp[1]
Соңы7,742,836 bp[1]
Ортологтар
ТүрлерАдамТышқан
Энтрез

57537

81840

Ансамбль

ENSG00000184985

ENSMUSG00000029093

UniProt

Q96PQ0

Q9EPR5

RefSeq (mRNA)

NM_020777

NM_030889

RefSeq (ақуыз)

NP_065828

NP_112151

Орналасқан жері (UCSC)Chr 4: 7.19 - 7.74 MbChr 5: 36.02 - 36.4 Mb
PubMed іздеу[3][4]
Уикидеректер
Адамды қарау / өңдеуТінтуірді қарау / өңдеу

The SorCS2 (сортилин -байланысты Vps10p домені құрамында 2) рецепторлы ген бар 4-хромосома (4p16.1), және 28 құрайды экзондар. The N-терминал Vps10p доменін кодтайтын экзондар үлкен аралықта орналасқан интрондар. Функционалды рецептор ақуыз негізінен мида болады. 1109 аминқышқылдары ұзақ, негізінен бейтарап және жалғыз трансмембраналық өту ...[5].

SorCS2 - құрылымдық ұқсастықтары бар бес трансмембраналық ақуыздардан тұратын сүтқоректілердің Vps10p (вакуолярлық белокты сұрыптайтын 10 ақуыз) домендер тобының мүшесі: SorCS1, SorCS2, SorCS3, СорЛА (ақуызға байланысты рецепторды А типті қайталаулармен сұрыптау), және сортилин[6]. SorCS2 нейрондардың өміршеңдігі мен функциясында ерекше рөл атқарады. Бір нуклеотидті полиморфизмдер (SNP) ақуыздың құрамында бірқатар аурулар бар, соның ішінде назар тапшылығының гиперактивтілігі (ADHD)[7], биполярлық бұзылыстар[8], және шизофрения[9], және рецепторлар отбасы да байланысты болды Альцгеймер ауруы[10] және 2 типті қант диабеті[11].

Ашу

Vps10p домендік рецепторлар отбасы 1996 жылы SorLA ашылуына негізделген[12] және сортилин 1997 ж[13], содан бері 2001 жылы сипатталған SorCS2-мен бірге SorCS кіші отбасымен кеңейтілді[14][15]

SorCS2 алғаш оқшауланған жерден табылған кДНҚ жылы murine еден плитасы үлгілері орталық жүйке жүйесі (ОЖЖ) сонымен қатар мидың аймақтарында. CDNA құрамында SorCS ақуызы ретінде жіктелуге мүмкіндік беретін сипаттамалық Vps10p домені болды[14]. Көп ұзамай, адам сынамаларында тиісті ішінара кДНҚ табылды, ал жоғалған N-терминалын гомология бойынша SorCS2 мириніне дейін анықтауға болады[15].

Құрылым

SorCS2 кішкентай VS10p доменін құрайтын жасушадан тыс ортаға бір рет өтетін жасуша ішілік аймақтан тұрады. бета-пропеллер 10 бұранданың қалақша тәрізді құрылымынан тұрады бета парағы аймақтар. Vps10p доменінде кем дегенде 2 спецификация жоқ лиганд байланыстыратын тораптар.[6]. Доменде а фурин бөлуге арналған сайт[16]. SorCS ақуыздарының жасушадан тыс аймағына LR (лейцинге бай домен ) құрамында өзара әрекеттесу және адгезия домендері ретінде қызмет ететін белгілі LR қайталанулары (LRR) бар[15]

Vps10p типті рецепторлардың модификациясына кіреді гликозилдену.[17] және оларда а пропептид қайсысы протеолитикалық оларды белсенді ету үшін бөлінді[6]

Нейрондық емес глия SorCS2 ұяшықтары бөлініп, байланысы екі тізбекті өнімді құрайды нейрондар бұл жалғыз шынжыр. Глия жасушаларында өңдеу байланысты болды проапоптотикалық қасиеттері SorCS2 нейронында табылмаған.[18]. Бұл дифференциалды өңдеу рецепторлардың жұмысын реттейтін Vps10p домендік белоктарда кең таралған деп саналады[6]

Димеризация

Байланысты сортилин мен SorLA протеиндерінен айырмашылығы, а кристалдық құрылым SorCS2 үшін әлі анықталмаған.[6]. SorCS2 құрылымын басқа әдістермен түсіндіруге күш салынды және бұл анықтауға мүмкіндік берді димеризация SorCS2 және қалған екі SorCS ақуыздарының саны аз мономерлі құрылымдар табылды. Бұл димеризация кем дегенде SorCS1-де дегликозилдену арқылы жүреді[6]. Құрылымдық тұрғыдан, SorCS ақуыздарындағы Vps10p домендерін бір-бірінің жанынан табуға болады, бірақ SorCS2 үшін домендер бір-бірінен алшақ орналасқан және а екі есе айналу осі димер үшін[6]. Димерлердің әр түрлі түрлері әр түрлі тіндерде кездесетін SorCS2 функцияларын түсіндіре алады. СорЦС ақуыздары сипатталған гомодимерлерден басқа осы семьяда гетеродимерлер түзеді[6]

Локализация

VC10p домендер тобындағы SorCS2 және онымен байланысты ақуыздар көбінесе мидағы нейрондарда кездеседі, бірақ басқа тіндерде де болады.[19]. Мидың локализациясы тұрғысынан SorCS2 негізінен табылған таламус, еден плитасы ортаңғы ми және жұлын, қарыншалық аймақтар туралы гиппокампалы және аккумуляторлар аудандар, ми қабығы, және Шванн жасушалары. Локализация басқа Vps10p рецепторы сортилиннен ерекшеленеді[20]

SorCS2 миға аз мөлшерде байланысты емес тіндерде табылған, мысалы. құрылымдарында мезодермальды сияқты шығу тегі май тіні, жолақты бұлшықет тіндері және дамып келе жатқан сүйек дәнекер тін сияқты дерма, субмукозальды, және ішектегі субмезотелиальды ұлпалар және бронхиалды жүйе. Бұл тіндердің болуы негізінен зерттелмегенімен, олар әлі де мидың емес тіндеріндегі ерекше функцияларға негіз болады.[19]

Функция

Vps10p ақуыздар тобының барлық мүшелері көптілді рецепторлар[21][22]. Олар ұялы сатылымға қатыса алады және ұялы жағдайларға байланысты лиганд байланыстыру арқылы сигнал береді[23][24][25]. Лигандтардың мысалдары нейротрофиялық факторлар, амилоидты ізашар ақуыз (APP), липопротеидтер, және цитокиндер[26]. Ұялы контекстке байланысты, белгілі лигандтарға деген жақындықты мономер / димер қатынасы арқылы да модуляциялауға болады.[6].

BDNF тәуелді пластикасы

Гиппокампалы N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторы -тәуелді синаптикалық икемділік кем дегенде SorCS2 мутант тышқандарында жетіспейтіні анықталып, екеуінің арасындағы байланысты ұсынады. SorCS2 жетіспейтін тышқандар ұзақ мерзімді есте сақтаудың төмендеуін, тәуекелге бейімділіктің жоғарылауын және тиісті SorCS2 қалыпты тышқандарына қарағанда мінез-құлықты көбірек ынталандыратындығын көрсетеді.[25]

Икемділіктің төмендеуі SorCS2-нің комплекс түзетіндігімен түсіндіріледі p75NTR, про-мен өзара әрекеттесетін нейротрофинді рецепторBDNF (мидың нейротрофиялық факторы) және мидың гиппокампальды аймағындағы нейрондардың ішіндегі TrkB (BDNF рецепторлары тирозинкиназа) синапс депрессиясын және потенциалды модуляциялау үшін сәйкесінше. Осылайша, SorCS2 BDNF / proBDNF сигнализациясы мен психикалық бұзылулар арасындағы байланыс болуы мүмкін. Бұл сигналдың жетіспеушілігі оның күшеюіне және әлсіреуіне әсер етуі мүмкін синапстар, яғни нейрондық пластика[25].

Клиникалық маңызы

Алкогольден бас тарту

Алкогольді шамадан тыс тұтынуды тоқтатуға тырысқанда алкогольден бас тарту (AW) бұл кейбір жағдайларда өмірге қауіп төндіретін ұстамалар тудыруы мүмкін физиологиялық реакциялар. SorCS2 еуропалық американдық сыналушыларға геномды талдау кезінде AW ауырлығымен байланысты болды, дегенмен афроамерикалық үлгілерде мұндай байланыс орнатуға болмады.[27]

SorCS2 нақты тәуекелі гаплотип бұзады а транскрипция коэффициенті (TF) стресс жағдайында байланыстыру орны гормон -модуляциялық нормативтік күшейткіш адамның гиппокампасындағы белсенділігі бар элемент. Мидың бұл бөлімі қазірдің өзінде AW-мен байланысымен белгілі. Бұл зардап шегетін науқастарда AW ауырлығын арттырады алкоголизм. Экспозиция этанол және глюкокортикоидтар SorCS2-дің реттеушілері ретінде жұмыс істейтіндігі анықталды, егер SorCS2 тәуекелінің нұсқасы болса, проблемалардың нашарлауы.[27]

Сондай-ақ қараңыз

SorCS1

SorCS3

Сортилин

СорЛА

Vps10p домені

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б в GRCh38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSG00000184985 - Ансамбль, Мамыр 2017
  2. ^ а б в GRCm38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSMUSG00000029093 - Ансамбль, Мамыр 2017
  3. ^ «Адамның PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  4. ^ «Mouse PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  5. ^ «SORCS2 сортилиніне қатысты VPS10 домені, құрамында 2 рецепторы бар [Homo sapiens (адам)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Алынған 2018-11-07.
  6. ^ а б в г. e f ж сағ мен Янулиене, Довиле; Манавалан, Арулмани; Овесен, Питер Лунд; Педерсен, Карен-Мари; Тируп, Сорен; Никьер, Андерс; Moeller, Arne (қыркүйек 2017). «Жасырын егіздер: SorCS нейроцепторлары тұрақты өлшемдерді құрайды». Молекулалық биология журналы. 429 (19): 2907–2917. дои:10.1016 / j.jmb.2017.08.006. ISSN  0022-2836. PMID  28827148.
  7. ^ Алемани, Сильвия; Рибасес, Марта; Вилор-Теджедор, Наталья; Бустаманте, Мариона; Санчес-Мора, Кристина; Бош, Роза; Ричарт, Ванеса; Корманд, Бру; Касас, Мигель (2015-07-14). «Ересектердің назар тапшылығы / гиперактивтілігі бұзылған кезде зейін функциясының жаңа генетикалық локустары мен биологиялық жолдары». Американдық медициналық генетика журналы В бөлімі: Нейропсихиатриялық генетика. 168 (6): 459–470. дои:10.1002 / ajmg.b.32341. ISSN  1552-4841. PMID  26174813. S2CID  38488226.
  8. ^ Баум, А Е; Акула, N; Кабанеро, М; Кардона, мен; Корона, В; Клеменс, Б; Шулце, Т Г. Цихон, С; Rietchechel, M (2007-05-08). «Бүкіл геномды ассоциация зерттеуі диацилглицеролкиназа эта (DGKH) және басқа да бірнеше гендерді биполярлық бұзылыстың этиологиясына жатқызады». Молекулалық психиатрия. 13 (2): 197–207. дои:10.1038 / sj.mp.4002012. ISSN  1359-4184. PMC  2527618. PMID  17486107.
  9. ^ Христофору, А; МакГи, К А; Моррис, Ш W; Томсон, P A; Андерсон, С; Маклин, А; Torrance, H S; Ле Хеллард, С; Pickard, B S (2010-03-30). «Биполярлық бұзылыс пен шизофренияға 4p хромосомасы бойынша үміткер аймақ үшін байланыс, ассоциация және GWAS нәтижелерінің конвергенциясы». Молекулалық психиатрия. 16 (3): 240–242. дои:10.1038 / mp.2010.25. ISSN  1359-4184. PMID  20351716.
  10. ^ Рейц, Кристиане; Токухиро, Шиня; Кларк, Лотарингия N .; Конрад, Кристофер; Вонсаттель, Жан-Пол; Хазрати, Лили-Наз; Палотас, Андрас; Лантигуа, Рафаэль; Медрано, Мартин (2011 ж. Қаңтар). «SORCS1 амилоидты ақуыздың өңделуін өзгертеді және оның нұсқалары Альцгеймер ауруы қаупін арттыруы мүмкін». Неврология шежіресі. 69 (1): 47–64. дои:10.1002 / ана.23030. ISSN  0364-5134. PMC  3086759. PMID  21280075.
  11. ^ Гударзи, Марк О .; Леман, Донна М .; Тейлор, Кент Д .; Гуо, Сюцин; Цуй, Джинруй; Киньонес, Мануэль Дж .; Кли, Сюзанн М .; Янделл, Брайан С .; Бланжеро, Джон (2007-07-01). «SORCS1: Тышқан ұсынған адамның 2 типті қант диабетімен ауыратын гені». Қант диабеті. 56 (7): 1922–1929. дои:10.2337 / db06-1677. ISSN  0012-1797. PMID  17426289.
  12. ^ Джейкобсен, Л .; Мадсен, П .; Моэструп, С. К .; Лунд, А. Х .; Томмеруп, Н .; Никьяер, А .; Соттруп-Дженсен, Л .; Глиман, Дж .; Petersen, C. M. (1996-12-06). «Альфа-макроглобулин рецепторымен байланысты ақуызды байланыстыратын гибридті типтегі адамның жаңа рецепторының молекулалық сипаттамасы». Биологиялық химия журналы. 271 (49): 31379–31383. дои:10.1074 / jbc.271.49.31379. ISSN  0021-9258. PMID  8940146.
  13. ^ Петерсен, К.М .; Нильсен, М. С .; Никьяер, А .; Джейкобсен, Л .; Томмеруп, Н .; Расмуссен, Х. Х .; Ройгард, Х .; Глиман, Дж .; Мадсен, П. (1997-02-07). «Адамның миынан рецепторлармен байланысты ақуызға жақындық хроматографиясы арқылы тазартылған рецепторды сұрыптайтын жаңа кандидатты молекулалық анықтау». Биологиялық химия журналы. 272 (6): 3599–3605. дои:10.1074 / jbc.272.6.3599. ISSN  0021-9258. PMID  9013611.
  14. ^ а б Резгауи, М .; Герми, Г .; Ридель, И.Б .; Хэмпе, В .; Шаллер, Х .; Германс-Боргмейер, И. (ақпан 2001). «Дамушы тышқанның миында ерекше көрінетін, құрамында рецепторлар тұқымдасы бар VPS10 доменінің жаңа мүшесі SorCS2-ді анықтау». Даму механизмдері. 100 (2): 335–338. дои:10.1016 / S0925-4773 (00) 00523-2. ISSN  0925-4773. PMID  11165493. S2CID  18829884.
  15. ^ а б в Хэмпе, В .; Резгауи, М .; Германс-Боргмейер, Мен .; Schaller, H. C. (маусым 2001). «Доменді қамтитын адамның VPS10 рецепторларына арналған гендер үлкен және көптеген экзондардан тұрады». Адам генетикасы. 108 (6): 529–536. дои:10.1007 / s004390100504. ISSN  0340-6717. PMID  11499680. S2CID  23375354.
  16. ^ Хосака, М .; Нагахама, М .; Ким, В.С .; Ватанабе, Т .; Хацузава, К .; Икемизу, Дж .; Мураками, К .; Накаяма, К. (1991-07-05). «Arg-X-Lys / Arg-Arg мотиві конституциялық секреция жолында фуринмен катализденген прекурсорлардың бөлінуіне сигнал ретінде». Биологиялық химия журналы. 266 (19): 12127–12130. ISSN  0021-9258. PMID  1905715.
  17. ^ Герми, Гвидо; Ридель, И.Бьерн; Хэмпе, Вольфганг; Шаллер, Х.Чика; Германс-Боргмейер, Ирм (1999-12-20). «SorCS, роман-рецепторлар отбасының үшінші мүшесі, анықтау және сипаттамасы». Биохимиялық және биофизикалық зерттеулер. 266 (2): 347–351. дои:10.1006 / bbrc.1999.1822. ISSN  0006-291X. PMID  10600506.
  18. ^ Глеруп, Саймон; Олсен, Дитте; Ваегтер, Кристиан Б .; Густафсен, Камилла; Джоэгард, Сюзанна С .; Герми, Гвидо; Кёлби, жындылар; Молгаард, Саймон; Ульрихсен, Маж (маусым 2014). «SorCS2 допаминергиялық сымдарды реттейді және шеткі Глиядағы апоптотикалық екі тізбекті рецепторға айналады». Нейрон. 82 (5): 1074–1087. дои:10.1016 / j.neuron.2014.04.022. ISSN  0896-6273. PMID  24908487.
  19. ^ а б Боггильд, Саймон; Молгаард, Саймон; Глеруп, Саймон; Ньенгаард, Дженс Рандель (2016-03-10). «Сортилин мен SorCS2 локализациясының кеңістіктік-уақыттық заңдылықтары». BMC Cell Biology. 17 (1): 8. дои:10.1186 / s12860-016-0085-9. ISSN  1471-2121. PMC  4785631. PMID  26964886.
  20. ^ Боггильд, Саймон; Молгаард, Саймон; Глеруп, Саймон; Ньенгаард, Дженс Рандель (2018-02-20). «Функционалды байланысты vps10p рецепторлары сортилин мен SorCS2-ді нейроөндіру кезінде жоғары бөлінген оқшаулау». Салыстырмалы неврология журналы. 526 (8): 1267–1286. дои:10.1002 / cne.24403. ISSN  0021-9967. PMID  29405286. S2CID  46869016.
  21. ^ Уиллнов, Томас Е .; Петерсен, Клаус М .; Никьяер, Андерс (2008-11-12). «VPS10P-домендік рецепторлар - нейрондардың өміршеңдігі мен функциясын реттеушілер». Табиғи шолулар неврология. 9 (12): 899–909. дои:10.1038 / nrn2516. ISSN  1471-003X. PMID  19002190. S2CID  25776764.
  22. ^ Уиллнов, Томас Е; Кельби, Мадс; Никьяер, Андерс (сәуір 2011). «Сортилиндер: липопротеидтер алмасуындағы жаңа ойыншылар». Липидологиядағы қазіргі пікір. 22 (2): 79–85. дои:10.1097 / mol.0b013e3283416f2b. ISSN  0957-9672. PMID  21124217. S2CID  205829395.
  23. ^ Никьяер, Андерс; Ли, Рами; Тенг, Кеннет К .; Янсен, Перниль; Мадсен, Педер; Нильсен, Мортен С .; Джейкобсен, христиан; Климанель, Марко; Шварц, Элизабет (2004-02-26). «Сортилин проНГФ туындаған нейрон жасушаларының өлімі үшін өте маңызды». Табиғат. 427 (6977): 843–848. Бибкод:2004 ж. Табиғат. 427..843N. дои:10.1038 / табиғат02319. ISSN  0028-0836. PMID  14985763. S2CID  4343450.
  24. ^ Ларсен, Якоб Вейби; Хансен, Мария; Мельлер, Бьярн; Мадсен, Педер; Шеллер, Юрген; Нильсен, Мортен; Питерсен, Клаус Мунк (2010-09-01). «Сортилин gp130 / лейкемия ингибирлеуші ​​фактор-рецепторына бағытталған ili цилиарлы нейротрофиялық фактордың және онымен байланысты спираль түріндегі 1 типті цитокиндердің әсерін жеңілдетеді». Молекулалық және жасушалық биология. 30 (17): 4175–4187. дои:10.1128 / MCB.00274-10. ISSN  0270-7306. PMC  2937557. PMID  20584990.
  25. ^ а б в Глеруп, С; Болчо, У; Мольгаард, С; Боггильд, С; Vaegter, C B; Смит, А Н; Ньето-Гонсалес, Дж. Л; Овесен, П L; Педерсен, L F (2016-07-26). «SorCS2 гиппокампадағы BDNF тәуелді пластикасы үшін қажет». Молекулалық психиатрия. 21 (12): 1740–1751. дои:10.1038 / mp.2016.108 ж. ISSN  1359-4184. PMID  27457814. S2CID  21763820.
  26. ^ Глеруп, С .; Никьяер, А .; Vaegter, C. B. (2014), «Нейротрофиялық фактор сигнализациясындағы сортилиндер», Нейротрофиялық факторлар, Springer Berlin Heidelberg, 220, 165–189 б., дои:10.1007/978-3-642-45106-5_7, ISBN  9783642451058, PMID  24668473
  27. ^ а б Смит, Эндрю Х .; Овесен, Питер Л.; Скелдал, Суне; Йо, Сеунгун; Дженсен, Кевин П .; Олсен, Дитте; Диасгранадос, Нэнси; Чжао, Хунюй; Фаррер, Линдсей А. (2018-10-25). «SORCS2-ге алкогольді алып тастау белгілері бойынша қауіпті локусты анықтау». Алкоголизм: клиникалық және эксперименттік зерттеулер. 42 (12): 2337–2348. дои:10.1111 / acer.13890. ISSN  0145-6008. PMC  6317871. PMID  30252935.